Une dépression est considérée comme « résistante » lorsqu’elle n’a pas répondu à deux traitements médicamenteux antidépresseurs, de mécanismes différents, prescrits à posologie et à durée suffisantes.
« La fréquence des dépressions résistantes est en augmentation. Considérée comme concernant 15% du traitement des dépressions dans les années 1990, certains auteurs comme Fava, portent ce chiffre à 40% actuellement ». (1, p.38) On peut retenir le chiffre de 30%.
1) La première chose à faire est de reprendre l’évaluation diagnostique :
- Le diagnostic de dépression est-il sûr ? Ne s’agit-il pas :
- d’une Dépression dans un cadre bipolaire passé inaperçu, auquel cas le traitement doit plutôt reposer sur les régulateurs de l’humeur ?
- d’une schizophrénie déficitaire ?
- d’une association à un ou à un ou à un non diagnostiqués
- Y-a-t-il des troubles associés qui entretiendraient la dépression :
- Trouble Stress Post-Traumatique
- TDAH
- Trouble du Spectre Autistique
- Stress chronique au travail et/ou en famille
- Burn Out
- Troubles anxieux
- Apnées du sommeil. 30 à 40% des patients dépressifs souffrent d’apnées du sommeil (BaHammam AS et coll. Comorbid depression in obstructive sleep apnea: an under-recognized association. Sleep and Breathing. 9 juillet 2015). Dans ces cas, la dépression serait plutôt d’origine vasculaire et inflammatoire. Les antidépresseurs n’ont « pas de prise » sur ces mécanismes. Il convient de traiter en premier lieu le syndrome d’apnées du sommeil.
- Alcoolisme (l’alcool fait déprimer et donc annule le ‘travail’ des antidépresseurs). Autres toxiques.
- Mauvaise hygiène de vie
- Y-a-t-il des problèmes médicaux à corriger comme une hypothyroïdie, un diabète, une maladie de Parkinson débutante, une tumeur cérébrale,… ou plus simplement une carence en omégas 3, en Vitamines B9 ou B12,… ?
- Y-a-t-il une inflammation associée (CRP supérieure à 3 mg/l) ? Des études récentes indiquent que la plupart des dépressions résistantes sont liées à l’inflammation. L’inflammation se porte essentiellement sur les zones dopaminergiques, ce qui donne un profil particulier de la dépression, marqué par l’anhédonie et le ralentissement.
- Le patient prend il des médicaments dépressogènes ?
- Le patient est-il observant de son traitement ?
Il faut commencer par :
- Adapter le traitement à une éventuelle bipolarité
- Traiter les troubles psychiques et somatiques associés
- Supprimer les médicaments dépressogènes
- Vérifier le taux sanguin des antidépresseurs et soutenir si nécessaire l’observance du traitement
2) Si cela ne suffit par à traiter la dépression, il faut envisager des stratégies thérapeutiques alternatives à la monothérapie antidépressive (Source : Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry mars 2025 ; entre doubles parenthèses : Gourion A, Gérard A, Dépressions difficiles et dépressions résistantes, Optimisation des stratégies psychopharmacologiques, EM direct, Issy-les-Moulineaux, 2013)
En première ligne (l’ordre de présentation n’indique pas un ordre de validité plus importante) :
* Association d’antidépresseurs de mécanismes complémentaires, notamment :
- Inhibiteur de la Recapture de la Sérotonine (IRS) + Miansérine ou Mirtazapine (Norset)
- Venlafaxine (Effexor) + Miansérine ou Mirtazapine (Norset)
* Association d’un antidépresseur (AD) avec un « neuroleptique atypique », surtout si l’anxiété est majeure, par exemple :
- AD + Aripiprazole (Abilify), 2 à 20 mg/j
- AD + Quétiapine (Xéroquel), 150 à 300 mg/j
- IRS + Bupropion (Zyban)
* Association de Lithium, 0,4 à 0,8 mmol/l, voire 1 mmol/l si l’effet est insuffisant.
Intéressant surtout s’il y a une « ambiance bipolaire » (Éléments en faveur d’un Trouble Bipolaire) ou une suicidalité importante. ((S’il n’y a pas de réponse au bout de 3 semaines d’association, on peut envisager l’arrêt (en pratique, l’association de lithium est soit très efficace soit pas du tout ; on peut arrêter après trois semaines). En règle générale, lorsque le patient s’est bien amélioré sous l’association des deux, on peut arrêter le Lithium et continuer avec l’antidépresseur.))
*Association Olanzapine + Fluoxétine
En deuxième ligne :
* Ajout de Kétamine (intra-veineux) ou Eskétamine (intra-nasal)
*Ajout de Lamotrigine (100 à 400 mg)
* ÉlectroConvulsivoThérapie
* Ajout d’hormone thyroïdienne T3
La commercialisation de Cynomel a été arrêtée le 30/10/2025 et remplacé par la Liothyronine (Thybon 20 Henning), importée d’Allemagne, mais en rupture de stock début 2026.
Respecter les contre-indications, notamment cardiaques ; ECG avant et pendant le traitement ; semaine 1 : ½ cp 20mcg/j ; semaine 2 : 1cp 20mcg/j ; semaine 3 : 2 cp 20mcg/j ; dose maximale : 70mcg/j. L’arrêt doit être progressif sur une durée proportionnelle à la durée d’utilisation. Il ne faut pas associer de traitement aux neuroleptiques (effets antagonistes). Attention à l’interaction avec les anti-coagulants oraux (augmentation de l’effet anticoagulant).
Traitements de troisième ligne mais employés couramment
Antidépresseurs tricycliques
IMAO
Pramipexole, 0,135 à 5 mg/jr ((éventuellement associé à un IRS ou à la Venlafaxine)) ; surtout si la dépression est anhédonique et ralentie
Modafinil, 100 à 400 mg/j
Traitements de troisième ligne atypiques (mais bénéficiant de quelques données (Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry, 15ème édition, 2023))
Buprénorphine (0,8 à 2mg/jr), Dexaméthasone (3 à 4 mg/j, Minocycline (200mg/j), Naltrexone (100mg/j), Ayahuasca, etc.
(( S’il y a des symptômes psychotiques ou une suicidalité élevée, certains praticiens associent la Clozapine (Léponex)).
((S’il s’agit d’une dépression du post-partum ou péri-ménopausique, on peut demander au gynécologue ou à l’endocrinologue une thérapie hormonale par œstrogènes.))
((Certaines équipes peuvent proposer la r-TMS (Stimulation Magnétique Transcrânienne répétitive)))
Dans tous les cas, il faut renforcer la prise en charge psychothérapeutique notamment, si c’est possible, grâce à une prise en charge en Hôpital de Jour.