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Dépressions résistantes

Une dépression est considérée comme « résistante » lorsqu’elle n’a pas répondu à deux traitements médicamenteux antidépresseurs, de mécanismes différents, prescrits à posologie et à durée suffisantes.

« La fréquence des dépressions résistantes est en augmentation. Considérée comme concernant 15% du traitement des dépressions dans les années 1990, certains auteurs comme Fava, portent ce chiffre à 40% actuellement ». (1, p.38) On peut retenir le chiffre de 30%.

 

1) La première chose à faire est de reprendre l’évaluation diagnostique :

  • Le diagnostic de dépression est-il sûr ? Ne s’agit-il pas  :
    • d’une Dépression dans un cadre bipolaire passé inaperçu, auquel cas le traitement doit plutôt reposer sur les régulateurs de l’humeur ?
    • d’une schizophrénie déficitaire ?
    • d’une association à un  ou à un ou à un non diagnostiqués

 

  • Y-a-t-il des troubles associés qui entretiendraient la dépression :
    • Trouble Stress Post-Traumatique
    • TDAH
    • Trouble du Spectre Autistique
    • Stress chronique au travail et/ou en famille
    • Burn Out
    • Troubles anxieux
    • Apnées du sommeil. 30 à 40% des patients dépressifs souffrent d’apnées du sommeil (BaHammam AS et coll. Comorbid depression in obstructive sleep apnea: an under-recognized association. Sleep and Breathing. 9 juillet 2015). Dans ces cas, la dépression serait plutôt d’origine vasculaire et inflammatoire. Les antidépresseurs n’ont « pas de prise » sur ces mécanismes. Il convient de traiter en premier lieu le syndrome d’apnées du sommeil.
    • Alcoolisme (l’alcool fait déprimer et donc annule le ‘travail’ des antidépresseurs). Autres toxiques.
    • Mauvaise hygiène de vie
    • Difficultés psychologiques : faire une psychothérapie, notamment en TCC

 

  • Y-a-t-il des problèmes médicaux à corriger comme une hypothyroïdie, un diabète, une maladie de Parkinson débutante, une tumeur cérébrale,… ou plus simplement une carence en omégas 3, en Vitamines B9 ou B12,… ?
  • Y-a-t-il une inflammation associée  (CRP supérieure à 3 mg/l) ? Des études récentes indiquent que la plupart des dépressions résistantes sont liées à l’inflammation. L’inflammation se porte essentiellement sur les zones dopaminergiques, ce qui donne un profil particulier de la dépression, marqué par l’anhédonie et le ralentissement.

 

 

  • Le patient est-il observant de son traitement ?

Il faut commencer par :

  • Adapter le traitement à une éventuelle bipolarité
  • Traiter les troubles psychiques et somatiques associés
  • Supprimer les médicaments dépressogènes
  • Vérifier le taux sanguin des antidépresseurs et soutenir si nécessaire l’observance du traitement

 

2) Si cela ne suffit par à traiter la dépression, il faut envisager des stratégies thérapeutiques alternatives à la monothérapie antidépressive (Synthèse personnelle, à partir de mon expérience et de : Canmat 2024, Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry mars 2025 ; Entre doubles parenthèses : Gourion A, Gérard A, Dépressions difficiles et dépressions résistantes, Optimisation des stratégies psychopharmacologiques, EM direct, Issy-les-Moulineaux, 2013)

Selon les cas (si le premier antidépresseur est inefficace ou mal toléré ; si le premier antidépresseur a un effet incomplet et est bien toléré ; s’il y a des caractéristiques bipolaires ; si la dépression est plutôt dopaminergique ou sérotoninergique ou noradrénergique ; selon l’urgence,…) :

* Association d’antidépresseurs de mécanismes complémentaires, notamment :

  • Inhibiteur de la Recapture de la Sérotonine (IRS) + Miansérine ou Mirtazapine (Norset)
  • Venlafaxine (Effexor) + Miansérine ou Mirtazapine (Norset)
  • IRS + Bupropion (Zyban)

* Association d’un antidépresseur (AD) avec un « neuroleptique atypique », surtout si l’anxiété est majeure, par exemple :

  • AD + Aripiprazole (Abilify), 2 à 20 mg/j
  • AD + Quétiapine (Xéroquel), 150 à 300 mg/j
  • Fluoxétine + Olanzapine

* Choisir un antidépresseur plus efficace :

  • Antidépresseurs tricycliques : Clomipramine
  • IMAO
  • Pramipexole, 0,135 à 5 mg/jr ((éventuellement associé à un IRS ou à la Venlafaxine)) ; surtout si la dépression est anhédonique et ralentie

Ajouts à l’antidépresseur :

* Ajout de Lithium, 0,4 à 0,8 mmol/l, voire 1 mmol/l si l’effet est insuffisant.

Intéressant surtout s’il y a une « ambiance bipolaire » (Éléments en faveur d’un Trouble Bipolaire) ou une suicidalité importante. ((S’il n’y a pas de réponse au bout de 3 semaines d’association, on peut envisager l’arrêt (en pratique, l’association de lithium est soit très efficace soit pas du tout ; on peut arrêter après trois semaines). En règle générale, lorsque le patient s’est bien amélioré sous l’association des deux, on peut arrêter le Lithium et continuer avec l’antidépresseur.))

* Ajout de Lamotrigine (100 à 400 mg)

* Ajout d’hormone thyroïdienne 

T3 (Tri-iodo-thyronine)

Recommandé en deuxième ligne en ajout dans les dépressions résistantes par la Canmat 2024.

La commercialisation de Cynomel a été arrêtée le 30/10/2025 et remplacé par la Liothyronine (Thybon 20 Henning), importée d’Allemagne, mais en rupture de stock début 2026.

Respecter les contre-indications, notamment cardiaques ; ECG avant et pendant le traitement ; semaine 1 : ½ cp 20mcg/j ; semaine 2 : 1cp 20mcg/j ; semaine 3 : 2 cp 20mcg/j ; en général : 20 à 50 mcg/j ; dose maximale : 70mcg/j. L’arrêt doit être progressif sur une durée proportionnelle à la durée d’utilisation. Il ne faut pas associer de traitement  aux neuroleptiques (effets antagonistes). Attention à l’interaction avec les anti-coagulants oraux (augmentation de l’effet anticoagulant).

T4 (Lévothyroxine) :

Il existe de nombreuses études sur le T4 à doses supra-physiologiques (250 à 600 mcg/j ou plus) pour stabiliser les Troubles Bipolaires résistants aux traitements ou les dépressions résistantes.

Cet ajout est particulièrement efficace dans les cycles rapides, les états mixtes et chez les femmes.

Il y aurait un « hypothyroïdisme central », c’est-à-dire des défaillances dans la bonne utilisation de la T4 au niveau cérébral (l’enzyme transformant la T4 en T3 (forme active), les transporteurs des hormones thyroïdiennes, les récepteurs notamment fonctionneraient moins bien au niveau cérébral). Or, les hormones thyroïdiennes seraient nécessaires à une bonne neuro-transmission sérotoninergique.

Dans ces situations, les risques habituels liés à cette hormonothérapie à dose élevée (perte de Mase osseuse et risques cardio-vasculaires) seraient très peu présents. (voir p.ex Bauer, Whybrow, 2021)

 

* Ajout de molécules autres (atypiques mais bénéficiant de quelques données (Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry, 15ème édition, 2023)) :

* Électro-Convulsivo-Thérapie

 

(( S’il y a des symptômes psychotiques ou une suicidalité élevée, certains praticiens associent la Clozapine (Léponex)).

((S’il s’agit d’une dépression du post-partum ou péri-ménopausique, on peut demander au gynécologue ou à l’endocrinologue une thérapie hormonale par œstrogènes.))

((Certaines équipes peuvent proposer la r-TMS (Stimulation Magnétique Transcrânienne répétitive)))

 

Dans tous les cas, il faut renforcer la prise en charge psychothérapeutique notamment, si c’est possible, grâce à une prise en charge en Hôpital de Jour.